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治疗癌症的最好方法,是不要杀光所有癌细胞?

2019-08-29 14:40|来源:未知 |作者:dnzg |点击:

  今年,至少有31000名美国男性被确诊为前列腺癌,并伴随骨、淋巴结等器官的远端转移。尽管已有多达52种药物可供患者选择,但最终仍会有超过四分之三的患者因肿瘤失去生命。

  就目前的医疗水平来说,几乎无法治愈已经发生转移的肿瘤。导致医治无效、病人死亡的原因有很多,但追根溯源都与1859年流行起来的一种思想有关。在当时,达尔文用该思想来解释鸟类和陆龟等物种的兴衰更迭,而现在我们称之为演化。如果把肿瘤细胞想象成达尔文雀——不同岛屿上的雀具有形状略有差异的喙。达尔文雀靠种子为食,而不同岛上的种子在形状等性状上不尽相同。因此,喙型与种子匹配最好的达尔文雀将获得最多的食物,哺育更多后代(当然其后代也遗传了与父母一样的喙);而喙型与种子不匹配的达尔文雀则无法取得生存优势。自然选择使得不同种类、不同喙形的雀,各自在自己所处的岛屿上演化。总而言之,当两群生物分享同一小块地方时,适应性更强的那群生物将逐渐占据上风。

  肿瘤细胞也会以相似的方式演化。正常组织中,常驻的非肿瘤细胞由于能够很好地适应周边组织提供的生物化学信号、营养和物理支持,从而可以正常增殖,维持稳态。如果因为基因突变,产生了一个不能很好适应周围环境的肿瘤细胞,它通常并没有太多机会发展壮大,因为正常的细胞会和它竞争资源。然而,如果周围环境被炎症干扰(有时肿瘤细胞本身或者衰老过程就可以引起炎症),肿瘤细胞便可能比正常细胞获得更大的生存优势,从而得以发展。因此,周围环境的改变,最终决定了突变的肿瘤细胞是否可以成功地生长起来。

  以上过程,我们称之为“肿瘤适应性发生”理论,一些动物实验的结果也证实了这一理论——即肿瘤细胞自身不发生改变的情况下,周围环境的改变的确可以促使肿瘤生长。类似地,临床医生也观察到,组织稳态失衡如炎性肠病的发生能够促进肿瘤生长。这些现象提示我们,通过关注肿瘤细胞所处的环境,而不仅仅是关注于肿瘤细胞自身的突变,能够加深我们对肿瘤的理解。而通过减少炎症等因素造成的组织紊乱,我们将重塑一个更加正常、健康的环境,最终重现动物实验的结果,阻止肿瘤获得生长优势。

  从肿瘤演化角度出发,同样也推动了新的肿瘤治疗策略的诞生,而且我们已经在一个小规模临床试验中证明了这种策略的有效性。通常,医生为了彻底清除患者体内的肿瘤细胞,会让他们服用大量的化疗药物。起初,化疗都很有效,肿瘤会逐渐减小或者消失。然而一段时间后,肿瘤就有可能复发,并获得了耐药性,就像农作物害虫演化出应对抗杀虫剂的能力一样。像这种使用大量化疗药物杀光癌细胞的方法也被称作“焦土策略”,而在一项针对前列腺癌的临床试验中,盖滕比采用了一种与“焦土策略”全然不同的方式,他没有使用大量药物对肿瘤区域的细胞好坏通杀。相反,他只是施用适量的药物,使肿瘤保持较小的状态,并不试图全部杀死它们。这样做,可以保持一定数量的对化疗药物敏感的细胞,它们可以很好地压制耐药肿瘤细胞的数量。

  为什么会出现肿瘤?

  如果你问医生或肿瘤研究人员,为什么衰老、吸烟或辐射与肿瘤密切相关?他们几乎都可能会回答:因为这些因素会导致基因突变。一定程度上,这个回答是正确的。吸烟和辐射的确会使DNA发生突变,突变也会随年龄增长逐渐积累。基因突变能赋予细胞新的特性,例如产生高活性、促进细胞分裂的生长信号,抵抗细胞死亡以及获得更强的侵袭能力。然而,这种说法太过简单,仅仅关注了细胞内的变化,而忽略了外部的微环境。这些外部环境恰恰也是驱动细胞(以及细胞群体,如整个人体)演化的最重要动力。

图片来源:pixabay图片来源:pixabay

  我们都知道,地球生命的演化依赖于环境的改变,包括地质运动、空气组成、水和环境温度的改变。这些改变使得生物中适应新环境的性状被选择、保留下来,从而诞生了令人惊讶的物种多样性。这种达尔文式的动态变化也发生在人体内的肿瘤演化中。尽管我们俩是分子生物学、内科学专业出身,但却一直对演化和生态学很感兴趣。我们阅读了这个领域的许多文献后意识到,驱动演化前进的力量和过程,与肿瘤发展以及肿瘤应对治疗时的情况是如此相似,这一点在过去一直都被忽略了。

  肿瘤研究人员通常认为获得原癌突变的细胞具有生长优势。然而,我们发现经典的演化规律在肿瘤中仍然存在:基因突变这种内在改变,本身并没有好坏之分。事实上,突变的影响取决于生物所处的环境。例如,对达尔文雀来说,喙型并无好坏之说,仅仅是特定环境下特定喙型对生存有利而已。类似地,我们推测原癌基因突变,并不能内在地决定癌细胞的生存优势。实际上,如果基因突变削弱了细胞利用周围资源的能力,该突变很可能是有害的。

  古生物学家奈尔斯·埃尔德雷奇(Niles Eldredge)和斯蒂芬·杰伊·古尔德(Stephen Jay Gould)提出的点断平衡学说也同样启发了我们。他们发现,一个物种在有化石记录的上百万年间,通常都会保持稳定的性状。只有在面对环境巨变时,才偶然出现了迅速的演化。这种现象提示我们,一些组织会保留细胞发生的基因突变。而人体内环境的改变,如吸烟引起肺部损伤、炎症,则会使得演化方向产生改变,继而在一定几率上导致肿瘤的发生。

  我们曾研究过年龄相关的骨髓改变是如何导致白血病的,在这一过程中我们第一次看到了上述演化规律。当时,德格雷戈里研究组的柯蒂斯·亨利(Curtis Henry,现在在埃默里大学工作)和安德里·马鲁夏克(Andriy Marusyk,现在在美国墨菲特癌症中心工作),在不同年龄小鼠的少数骨髓干细胞中引入了相同的突变。结果显示,相同的原癌基因突变,在不同年龄的小鼠中具有完全不同的作用,这些突变仅在年老小鼠中可以促进细胞增殖。这种年龄差异告诉我们,决定细胞走向的并不是细胞内部的突变,而是突变细胞周围其他正常细胞的代谢和基因活性。

  我们认为,在未发生突变的正常骨髓干细胞中,对细胞分裂、生长至关重要的基因活性会随着年龄增长而下降,然而引入了原癌突变的骨髓干细胞会重新激活这些基因。只不过这种重新激活是有害的,正常情况下,这些干细胞能够分化成免疫系统的多种细胞;而在年老小鼠中,带有原癌突变细胞增殖时,则会导致白血病。

  那为什么年轻小鼠却没有长出肿瘤呢?这是因为年轻小鼠细胞的生长速率和能量利用率原本就很高。也就是说,引入突变的骨髓干细胞周围的正常细胞本身就很有活力,因此这些突变带来的提升并不会给突变细胞带来显著的生长优势。所以说年轻本身就是抑制肿瘤的因素。

  尽管我们能够通过戒烟、远离诱变剂来减少一些突变,但突变总是会随着年龄逐渐积累,这是无法避免的。不过,基于上述的这些理论和研究,我们提出了另一条抑制肿瘤的可行方案:恢复那些由于衰老、吸烟和其他因素导致的组织环境改变,这样可以降低原癌基因突变导致肿瘤生长的几率。也就是说,突变依旧发生,但我们可以让突变细胞难以获得自然选择优势,从而抑制其大量增殖。

  从预防到治疗

  我们对演化规律的研究,除了可以用于预防肿瘤,同样也可以发展更有效的肿瘤治疗手段,例如减缓肿瘤细胞产生耐药性。耐药性并不只是肿瘤治疗中才有的问题,大家最熟悉的例子应该是农作物害虫的耐药性问题。近百年来,人类设计了一系列的杀虫剂,然而,害虫总是能够演化出耐药性。最终,连杀虫剂制造商也意识到,试图通过喷洒大量杀虫剂来彻底消灭害虫的做法,会使问题变得更糟糕。

  而医学领域中,抗生素也面临同样的难题:我们必须停止滥用抗生素,避免微生物产生快速演化以及耐药病原体的出现。然而,在肿瘤领域,人们还没有意识到这个问题并采取措施。如同人们喷洒大量的杀虫剂一样,医生通常也会对肿瘤患者施用“最大耐受剂量”的化疗药,直到肿瘤恶化。几乎所有的抗肿瘤药物都会损伤身体中的其他组织,并且这些副作用会让患者非常难受,甚至是致命的。“最大耐受剂量”是指给药剂量仅仅比致死剂量或患者难以忍受的剂量稍低。医生会基于肿瘤大小的变化,并根据该剂量标准来给药,直到认为治疗已经成功为止。如果肿瘤减小,则被视为成功。如果肿瘤继续长大,则放弃使用这种药物。

  对大多病人和医生来说,为了杀死足够多的肿瘤细胞,确实可以注射尽可能多的药物,这看起来似乎是最佳治疗手段。然而,就像人们在控制害虫和感染性疾病一样,对于无法治愈的肿瘤来说,这种策略从演化的角度上来看是非常不明智的。事实上,它正在加速耐药肿瘤细胞的产生。

  我们还能从害虫防治中得到另外一个启示:“耐药性管理方案”能够让我们长时间地控制害虫的种群数量。现在我们还不清楚这种策略是否也适用于肿瘤患者,不过,一些动物实验以及早期的临床研究显示该策略是可行的。

肺内早期肿瘤细胞(亮绿色)。由于他们获得了相对于比正常细胞更具优势的特性,从而能够快速生长。肺内早期肿瘤细胞(亮绿色)。由于他们获得了相对于比正常细胞更具优势的特性,从而能够快速生长。

  基于演化规律,现在有一种策略是对病人进行一个月的抗肿瘤治疗,肿瘤减小一半后便停止治疗。当然,我们只会对现有治疗手段(包括化疗、激素治疗、手术、免疫治疗)都无效的病人实施该治疗方案。由于已经无法治愈肿瘤,我们的目标改变成了尽可能地阻止肿瘤生长和转移。通过停止治疗,我们可以保留大量对抗癌药物敏感的细胞,然后肿瘤将会重新长至原来的大小。然而,肿瘤重新生长的过程中没有化疗药物的存在,大部分的细胞仍然会对药物保持敏感,而不会获得耐药性。在这个过程中,我们正是利用了药物敏感细胞来抑制耐药细胞的生长。因此,这种疗法能够让我们长时间地、有效地控制肿瘤。而相比于传统方法,这种疗法所需药物剂量降低,病人的毒副反应也随之减少,生活质量得以提高。

  2006年开始,盖滕比实验室就开始利用数学建模和计算机模拟来研究这种治疗方案。此前,类似的数学模型极少用于肿瘤治疗研究,但未知的条件实在太多,我们必须利用数学、物理学的理论和工具,帮助我们选择最可能成功的条件。依据此模型,我们确定了合适的药物浓度,接下来就是利用小鼠来测试这些剂量,并确定基于演化规律设计的方案是否可以更好地控制肿瘤。

  计算机模拟结果显示,这种治疗方案的效果非常好,值得开展接下来的前列腺癌临床试验。为此,我们开始与墨菲特癌症中心的前列腺肿瘤专家张景松(Jingsong Zhang)合作。在张医生,以及其他数学家和演化生物学家的帮助下,我们建立了一套模拟前列腺癌治疗的动态演化模型,并模拟了前列腺癌在应对不同剂量化疗药物时的反应。通过反复地运行这些算法,最终我们确定了一系列的合适剂量,能够最长时间地控制肿瘤生长,却不增加耐药肿瘤细胞的数量。

  接下来,我们招募了一些自愿者来参与临床试验。这些病人都患有侵袭性的前列腺癌并已经转移到其他器官,而临床医生已经无法从患者身体内彻底清除肿瘤细胞。迄今为止,这一新型疗法的效果非常好。18个参与试验的病人中,有11个仍在治疗。通常,常规标准疗法能够控制肿瘤的平均时间是13个月。而在我们的治疗中,平均时间延长到了至少34个月。由于尚有超过一半的病人仍没有结束治疗,我们现在还不能给出新型疗法的最终效果。值得注意的是,在新型疗法中,我们只用了标准疗法剂量40%的药物。尽管初步的结果非常好,我们也还无法得出最终的结论——这种方法能够很好地控制前列腺癌,并不意味着在其他肿瘤类型中也会起作用。而且,让患者相信最好的治疗方式是“留下少量的肿瘤细胞,而不是尽可能地消灭肿瘤”,也不是一件容易的事情。

  肿瘤法则

  这种肿瘤发展与治疗的演化模型可以为我们揭开许多关于肿瘤的谜题。病人和医生往往会震惊于肿瘤的强大生命力,而未知的发病原因、肿瘤的耐药性都会让他们感到绝望。然而,当我们意识到肿瘤就像其他生命系统一样,同样会遵循演化的自然法则时,我们又能重燃控制肿瘤的信心。即便不能治愈肿瘤,我们也可以利用演化的动态变化规律,设计相对应的策略,以获得最佳的治疗结果。同时,我们也可以通过给机体创造一个更好的环境,使之更适合正常细胞而不是肿瘤细胞的生长,从而制定预防肿瘤的新方案。

  过去的一个世纪以来,致力于肿瘤研究的科学家们都在寻找精确作用于肿瘤细胞的靶向药物,为的是在杀伤肿瘤细胞的同时减少对正常细胞的影响。然而,肿瘤总是能够通过演化逃避这些药物的追杀。那么同样地,我们也可以反过来利用演化规律制约肿瘤。现在,正有着一个绝好的时机来发展达尔文及其学派的工作——基于演化规律,发展更加可行的方案来对抗致命的肿瘤。

(责任编辑:dnzg)